কিউলেক্স পাইপিয়েন্স প্যালেন্স লার্ভা নিয়ন্ত্রণের জন্য নতুন থিওফিন-আইসোকুইনোলিন কিটোন হাইব্রিড এবং তাদের সম্ভাব্য কীটনাশকের সংশ্লেষণের কম্পিউটার মডেলিং।

       মশাবাহিত রোগগুলি বিশ্বব্যাপী একটি গুরুতর জনস্বাস্থ্য সমস্যা হিসাবে রয়ে গেছে। ঐতিহ্যবাহী কীটনাশকের প্রতি কিউলেক্স পাইপিয়েন্স প্যালেনসের মতো রোগ বাহকদের ক্রমবর্ধমান প্রতিরোধ ক্ষমতা এই সমস্যাটিকে আরও বাড়িয়ে তোলে। এই গবেষণায়, নতুন থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন হাইব্রিডের একটি সিরিজ ডিজাইন, সংশ্লেষিত এবং সম্ভাব্য লার্ভিসাইড হিসাবে মূল্যায়ন করা হয়েছিল। সংশ্লেষিত যৌগগুলির মধ্যে, ডেরিভেটিভস 5f, 6, এবং 7 যথাক্রমে 0.3, 0.1 এবং 1.85 μg/mL এর LC₅₀ মান সহ কিউলেক্স পাইপিয়েন্স প্যালেনস লার্ভার বিরুদ্ধে উল্লেখযোগ্য লার্ভিসাইডাল কার্যকলাপ প্রদর্শন করেছে। উল্লেখযোগ্যভাবে, বারোটি থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভস রেফারেন্স অর্গানোফসফেট কীটনাশক ক্লোরপাইরিফোস (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) এর তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি বিষাক্ততা প্রদর্শন করেছে, যা এই যৌগগুলির উচ্চতর বিষাক্ততা নিশ্চিত করে। মজার বিষয় হল, সিন্থেটিক ইন্টারমিডিয়েট 1a (একটি থিওফিন সেমিয়েস্টার) সর্বোচ্চ ক্ষমতা প্রদর্শন করেছে (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), এবং যদিও এখনও সম্পূর্ণরূপে অপ্টিমাইজ করা হয়নি, তবুও এর ক্ষমতা সমস্ত চূড়ান্ত ডেরিভেটিভের চেয়েও বেশি। যান্ত্রিক জৈবিক গবেষণায় শক্তিশালী নিউরোটক্সিসিটির লক্ষণ প্রকাশ পেয়েছে, যা কোলিনার্জিক ফাংশনের প্রতিবন্ধকতার ইঙ্গিত দেয়। আণবিক ডকিং এবং আণবিক গতিবিদ্যা সিমুলেশনগুলি এই পর্যবেক্ষণটি নিশ্চিত করেছে, অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টেরেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR) এর সাথে শক্তিশালী নির্দিষ্ট মিথস্ক্রিয়া প্রকাশ করেছে, যা একটি সম্ভাব্য দ্বৈত-ক্রিয়া প্রক্রিয়ার পরামর্শ দেয়। ঘনত্ব কার্যকরী তত্ত্ব (DFT) গণনা সক্রিয় যৌগগুলির অনুকূল ইলেকট্রনিক বৈশিষ্ট্য এবং প্রতিক্রিয়াশীলতা আরও নিশ্চিত করেছে। এই সিরিজের যৌগগুলির কাঠামোগত বৈচিত্র্য এবং ধারাবাহিকভাবে উচ্চ ক্ষমতা ক্রস-প্রতিরোধের ঝুঁকি কমাতে পারে এবং যৌগ ঘূর্ণন বা সংমিশ্রণের মাধ্যমে প্রতিরোধ ব্যবস্থাপনা কৌশলগুলিকে সহজতর করতে পারে। সামগ্রিকভাবে, এই ফলাফলগুলি নির্দেশ করে যে থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন হাইব্রিডগুলি পোকামাকড়ের ভেক্টরগুলির নিউরোফিজিওলজিক্যাল পথগুলিকে লক্ষ্য করে পরবর্তী প্রজন্মের লার্ভিসাইডের বিকাশের জন্য একটি আশাব্যঞ্জক বিকল্প।
সংক্রামক রোগের সবচেয়ে কার্যকর বাহকদের মধ্যে মশা অন্যতম, যা বিভিন্ন ধরণের বিপজ্জনক রোগজীবাণু ছড়িয়ে দেয় এবং বিশ্বব্যাপী জনস্বাস্থ্যের জন্য একটি উল্লেখযোগ্য হুমকি তৈরি করে। কিউলেক্স পাইপিয়েন্স, এডিস এজিপ্টি এবং অ্যানোফিলিস গাম্বিয়ার মতো প্রজাতিগুলি বিশেষভাবে ভাইরাস, ব্যাকটেরিয়া এবং পরজীবী সংক্রমণের জন্য পরিচিত, যার ফলে প্রতি বছর লক্ষ লক্ষ সংক্রমণ এবং অসংখ্য মৃত্যু ঘটে। উদাহরণস্বরূপ, কিউলেক্স পাইপিয়েন্স হল ওয়েস্ট নাইল ভাইরাস এবং সেন্ট লুইস এনসেফালাইটিস ভাইরাসের মতো আরবোভাইরাস, সেইসাথে এভিয়ান ম্যালেরিয়ার মতো পরজীবী রোগের একটি প্রধান বাহক। সাম্প্রতিক গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে কিউলেক্স পাইপিয়েন্স ব্যাসিলাস সেরিয়াস এবং স্ট্যাফিলোকক্কাস ওয়ারউইকির মতো ক্ষতিকারক ব্যাকটেরিয়ার বাহক এবং সংক্রমণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, যা খাদ্য দূষিত করে এবং জনস্বাস্থ্য সমস্যাকে আরও বাড়িয়ে তোলে। নিয়ন্ত্রণ পদ্ধতির প্রতি মশার উচ্চ অভিযোজনযোগ্যতা, বেঁচে থাকার ক্ষমতা এবং প্রতিরোধ ক্ষমতা তাদের নিয়ন্ত্রণ করা কঠিন করে তোলে এবং একটি স্থায়ী হুমকি তৈরি করে।
মশা নিয়ন্ত্রণে রাসায়নিক কীটনাশক একটি গুরুত্বপূর্ণ হাতিয়ার, বিশেষ করে মশাবাহিত রোগের প্রাদুর্ভাবের সময়। পাইরেথ্রয়েড, অর্গানোফসফেট এবং কার্বামেট সহ বিভিন্ন শ্রেণীর কীটনাশক ব্যাপকভাবে মশার সংখ্যা এবং রোগের সংক্রমণ কমাতে ব্যবহৃত হয়। তবে, এই রাসায়নিকগুলির ব্যাপক এবং দীর্ঘমেয়াদী ব্যবহারের ফলে পরিবেশগত এবং জনস্বাস্থ্যের ক্ষেত্রে গুরুতর উদ্বেগ দেখা দিয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে বাস্তুতন্ত্রের ব্যাঘাত, লক্ষ্যবস্তুবিহীন প্রজাতির উপর ক্ষতিকারক প্রভাব এবং মশার জনসংখ্যার মধ্যে কীটনাশক প্রতিরোধের দ্রুত বিকাশ।^{১১,১২,১৩,১৪}এই প্রতিরোধ ক্ষমতা অনেক ঐতিহ্যবাহী কীটনাশকের কার্যকারিতা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করে, যা এই ক্রমবর্ধমান হুমকিগুলিকে কার্যকরভাবে মোকাবেলা করার জন্য নতুন ব্যবস্থা সহ উদ্ভাবনী রাসায়নিক সমাধানের জরুরি প্রয়োজনীয়তার উপর জোর দেয়।^{১১,১২,১৩,১৪}এই গুরুতর চ্যালেঞ্জগুলি মোকাবেলা করার জন্য, গবেষকরা জৈব নিয়ন্ত্রণ, জেনেটিক ইঞ্জিনিয়ারিং এবং ইন্টিগ্রেটেড ভেক্টর ম্যানেজমেন্ট (IVM) এর মতো বিকল্প কৌশলগুলির দিকে ঝুঁকছেন। এই পদ্ধতিগুলি টেকসই, দীর্ঘমেয়াদী মশা নিয়ন্ত্রণের প্রতিশ্রুতি প্রদর্শন করে। তবে, মহামারী এবং জরুরি অবস্থার সময়, দ্রুত প্রতিক্রিয়ার জন্য রাসায়নিক পদ্ধতিগুলি অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ।
আইসোকুইনোলিন অ্যালকালয়েড হল গুরুত্বপূর্ণ নাইট্রোজেন-ধারণকারী হেটেরোসাইক্লিক যৌগ যা উদ্ভিদ জগতে ব্যাপকভাবে বিতরণ করা হয়, যার মধ্যে রয়েছে অ্যামেরিলিডেসি, রুবিয়াসি, ম্যাগনোলিয়াসি, পাপাভেরেসি, বারবারিডেসি এবং মেনিস্পার্মেসি পরিবার। 30 পূর্ববর্তী গবেষণায় নিশ্চিত করা হয়েছে যে আইসোকুইনোলিন অ্যালকালয়েডের বিভিন্ন জৈবিক কার্যকলাপ এবং কাঠামোগত বৈশিষ্ট্য রয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে কীটনাশক, ডায়াবেটিস প্রতিরোধী, টিউমার প্রতিরোধী, অ্যান্টিফাঙ্গাল, প্রদাহরোধী, অ্যান্টিব্যাকটেরিয়াল, অ্যান্টিপ্যারাসাইটিক, অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টিভাইরাল এবং নিউরোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব।
এই গবেষণায়, সমস্ত যৌগের জন্য χ² মানগুলি সমালোচনামূলক থ্রেশহোল্ডের নীচে ছিল এবং p মানগুলি 0.05 এর উপরে ছিল। এই ফলাফলগুলি LC₅₀ অনুমানের নির্ভরযোগ্যতা নিশ্চিত করে এবং দেখায় যে সম্ভাব্য রিগ্রেশন কার্যকরভাবে পর্যবেক্ষণ করা ডোজ-প্রতিক্রিয়া সম্পর্ক বর্ণনা করতে পারে। অতএব, সর্বাধিক সক্রিয় যৌগ (1a) এর উপর ভিত্তি করে গণনা করা LC₅₀ মান এবং বিষাক্ততা সূচক (TIs) অত্যন্ত নির্ভরযোগ্য এবং বিষাক্ত প্রভাব তুলনা করার জন্য উপযুক্ত।
১২টি নতুন সংশ্লেষিত থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভ এবং তাদের পূর্বসূরী 1a এর দুটি মূল মশার নিউরোনাল লক্ষ্য - অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR) - এর সাথে মিথস্ক্রিয়া মূল্যায়ন করার জন্য আমরা আণবিক ডকিং মডেলিং পরিচালনা করেছি। লার্ভা ডেথ অ্যাসে পরিলক্ষিত নিউরোটক্সিক লক্ষণগুলির উপর ভিত্তি করে এই লক্ষ্যগুলি নির্বাচন করা হয়েছিল, যা প্রতিবন্ধী নিউরোনাল সংকেত নির্দেশ করে। তদুপরি, অর্গানোফসফেট এবং নিওনিকোটিনয়েডের সাথে এই যৌগগুলির কাঠামোগত মিল এই লক্ষ্যগুলির পছন্দের পছন্দকে আরও সমর্থন করে, কারণ অর্গানোফসফেট এবং নিওনিকোটিনয়েড যথাক্রমে ACHE কে বাধা দিয়ে এবং nAChR সক্রিয় করে তাদের বিষাক্ত প্রভাব ফেলে।
অধিকন্তু, বেশ কয়েকটি যৌগ (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, এবং 7 সহ) SER280 এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। SER280 অবশিষ্টাংশ স্ফটিক কাঠামোর গঠন গঠনে জড়িত এবং BT7 এর পুনঃনির্মিত গঠনে সংরক্ষিত হয়। মিথস্ক্রিয়া মোডের এই বৈচিত্র্য সক্রিয় স্থানে এই যৌগগুলির অভিযোজনযোগ্যতা তুলে ধরে, যেখানে SER280 এবং GLU359 সম্ভাব্যভাবে ডকিং অবস্থার অধীনে অভিযোজিত অ্যাঙ্কর সাইট হিসাবে কাজ করে। সিন্থেটিক ডেরিভেটিভ এবং GLU359 এবং SER280 এর মতো মূল অবশিষ্টাংশের মধ্যে ঘন ঘন মিথস্ক্রিয়া দেখা যায়, যা মানব অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ (AChE) তে পরিচিত SER-HIS-GLU অনুঘটক ট্রায়াডের উপাদান, এই অনুমানকে আরও সমর্থন করে যে এই যৌগগুলি অনুঘটকভাবে গুরুত্বপূর্ণ স্থানগুলির সাথে আবদ্ধ হয়ে ACHE এর উপর শক্তিশালী প্রতিরোধমূলক প্রভাব ফেলতে পারে।^{২৯,৬১,৬৪}
উল্লেখযোগ্যভাবে, জৈব পরীক্ষায় লার্ভার বিরুদ্ধে যৌগ 6 এবং এর পূর্বসূরী 1a সবচেয়ে শক্তিশালী কার্যকলাপ প্রদর্শন করেছে, সিরিজের যৌগগুলির মধ্যে সর্বনিম্ন LC₅₀ মান প্রদর্শন করেছে। আণবিক স্তরে, যৌগ 6 GLU359 সাইটে ক্লোরপাইরিফোসের সাথে একটি গুরুত্বপূর্ণ মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করে, যখন যৌগ 1a SER280-এর সাথে হাইড্রোজেন বন্ধনের মাধ্যমে পুনরায় ডোপ করা BT7-এর সাথে ওভারল্যাপ করে। GLU359 এবং SER280 উভয়ই BT7-এর মূল স্ফটিকগ্রাফিক বাঁধাই গঠনে উপস্থিত এবং অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ (SER-HIS-GLU) এর সংরক্ষিত অনুঘটক ট্রিপলেটের উপাদান, যা যৌগগুলির প্রতিরোধমূলক কার্যকলাপ বজায় রাখার ক্ষেত্রে এই মিথস্ক্রিয়াগুলির কার্যকরী তাৎপর্য তুলে ধরে (চিত্র 10)।
BT7 ডেরিভেটিভস (নেটিভ এবং পুনর্গঠিত BT7 সহ) এবং ক্লোরপাইরিফসের মধ্যে বাঁধাই স্থানগুলিতে পরিলক্ষিত মিল, বিশেষ করে অনুঘটক কার্যকলাপের জন্য গুরুত্বপূর্ণ অবশিষ্টাংশগুলিতে, এই যৌগগুলির মধ্যে বাধাদানের একটি সাধারণ প্রক্রিয়ার দৃঢ়ভাবে ইঙ্গিত দেয়। সামগ্রিকভাবে, এই ফলাফলগুলি তাদের সংরক্ষিত এবং জৈবিকভাবে প্রাসঙ্গিক মিথস্ক্রিয়ার কারণে অত্যন্ত শক্তিশালী অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ ইনহিবিটর হিসাবে থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভসের উল্লেখযোগ্য সম্ভাবনা নিশ্চিত করে।
আণবিক ডকিং ফলাফল এবং লার্ভা বায়োঅ্যাসে ফলাফলের মধ্যে একটি শক্তিশালী সম্পর্ক আরও নিশ্চিত করে যে অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR) হল সংশ্লেষিত থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভের প্রাথমিক নিউরোটক্সিক লক্ষ্য। যদিও ডকিংয়ের ফলাফল রিসেপ্টর-লিগ্যান্ড অ্যাফিনিটি সম্পর্কে গুরুত্বপূর্ণ তথ্য প্রদান করে, এটি স্বীকার করা উচিত যে শুধুমাত্র বাঁধাই শক্তি ভিভোতে কীটনাশক কার্যকারিতা সম্পূর্ণরূপে ব্যাখ্যা করার জন্য অপর্যাপ্ত। একই রকম ডকিং বৈশিষ্ট্যযুক্ত যৌগগুলির মধ্যে LC₅₀ মানের পার্থক্য পোকামাকড়ের বিপাকীয় স্থিতিশীলতা, শোষণ, জৈব উপলভ্যতা এবং বিতরণের মতো কারণগুলির কারণে হতে পারে।⁶⁰^,⁶⁴তবে, যুক্তিসঙ্গত কাঠামোগত নকশা, কম্পিউটার সিমুলেশন দ্বারা অনুকরণ করা উচ্চ রিসেপ্টর অ্যাফিনিটি এবং শক্তিশালী জৈবিক কার্যকলাপ দৃঢ়ভাবে এই দৃষ্টিভঙ্গিকে সমর্থন করে যে ACHE এবং nAChR হল পর্যবেক্ষণ করা নিউরোটক্সিসিটির প্রধান মধ্যস্থতাকারী।
উপসংহারে, সংশ্লেষিত থিওফিন-আইসোকুইনোলিনোন হাইব্রিডগুলিতে মূল কাঠামোগত এবং কার্যকরী উপাদান রয়েছে যা পরিচিত নিউরোঅ্যাকটিভ কীটনাশকের সাথে মূলত সামঞ্জস্যপূর্ণ। পরিপূরক মিথস্ক্রিয়া প্রক্রিয়ার মাধ্যমে অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChRs) এর সাথে দক্ষতার সাথে আবদ্ধ হওয়ার ক্ষমতা দ্বৈত-লক্ষ্য কীটনাশক হিসাবে তাদের সম্ভাবনাকে তুলে ধরে। এই দ্বৈত প্রক্রিয়া কেবল কীটনাশক কার্যকারিতা বৃদ্ধি করে না বরং বিদ্যমান প্রতিরোধ ব্যবস্থাকে অতিক্রম করার জন্য একটি প্রতিশ্রুতিশীল কৌশলও প্রদান করে, যা এই যৌগগুলিকে পরবর্তী প্রজন্মের মশা নিয়ন্ত্রণ এজেন্টগুলির বিকাশের জন্য প্রতিশ্রুতিশীল প্রার্থী করে তোলে।
আণবিক ডকিং ফলাফল যাচাই এবং প্রসারিত করার জন্য আণবিক গতিবিদ্যা (MD) সিমুলেশন ব্যবহার করা হয়, যা শারীরবৃত্তীয়ভাবে বাস্তবসম্মত পরিস্থিতিতে লিগ্যান্ড-টার্গেট মিথস্ক্রিয়াগুলির আরও বাস্তবসম্মত এবং সময়-নির্ভর মূল্যায়ন প্রদান করে। যদিও আণবিক ডকিং সম্ভাব্য বাঁধাই অবস্থান এবং সখ্যতা সম্পর্কে মূল্যবান প্রাথমিক তথ্য প্রদান করতে পারে, এটি একটি স্থির মডেল এবং রিসেপ্টর নমনীয়তা, দ্রাবক গতিবিদ্যা, বা আণবিক মিথস্ক্রিয়ায় সাময়িক ওঠানামার জন্য দায়ী হতে পারে না। অতএব, জটিল স্থিতিশীলতা, মিথস্ক্রিয়া দৃঢ়তা এবং সময়ের সাথে সাথে লিগ্যান্ড এবং প্রোটিনের গঠনগত পরিবর্তন মূল্যায়নের জন্য MD সিমুলেশন একটি গুরুত্বপূর্ণ পরিপূরক পদ্ধতি।^{৬০,৬২,৭১}
নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR) এর তুলনায় অ্যাসিটাইলকোলিনস্টেরেজ (AChE) এর সাথে তাদের উচ্চতর বাঁধাই বৈশিষ্ট্যের উপর ভিত্তি করে, আমরা আণবিক গতিবিদ্যা (MD) সিমুলেশনের জন্য প্যারেন্ট অণু 1a (সর্বনিম্ন LC₅₀ মান সহ) এবং সবচেয়ে সক্রিয় থিওফিন-আইসোকুইনোলিন যৌগ 6 নির্বাচন করেছি। লক্ষ্য ছিল AChE সক্রিয় সাইটে তাদের বাঁধাই গঠন 100 ns সিমুলেশনের বেশি স্থিতিশীল ছিল কিনা তা মূল্যায়ন করা এবং ক্লোরপাইরিফোস এবং রিবাউন্ড কোক্রিস্টালাইজড AChE ইনহিবিটর BT7 এর সাথে তাদের বাঁধাই আচরণের তুলনা করা।
আণবিক গতিবিদ্যা সিমুলেশনের মধ্যে ছিল সামগ্রিক জটিল স্থিতিশীলতা মূল্যায়নের জন্য মূল গড় বর্গ বিচ্যুতি (RMSD); অবশিষ্টাংশের নমনীয়তা অধ্যয়নের জন্য মূল গড় বর্গ বিচ্যুতি (RMSF); এবং হাইড্রোজেন বন্ধন, হাইড্রোফোবিক যোগাযোগ এবং আয়নিক মিথস্ক্রিয়ার স্থিতিশীলতা নির্ধারণের জন্য লিগ্যান্ড-গ্রহীতা মিথস্ক্রিয়া বিশ্লেষণ (পরিপূরক তথ্য)। যদিও সমস্ত লিগ্যান্ডের জন্য RMSD এবং RMSF মান একটি স্থিতিশীল পরিসরের মধ্যে রয়ে গেছে, যা ACHE-লিগ্যান্ড কমপ্লেক্সে কোনও উল্লেখযোগ্য গঠনমূলক পরিবর্তন নির্দেশ করে না (চিত্র 12), এই পরামিতিগুলি কেবল যৌগগুলির মধ্যে বন্ধন ভরের পার্থক্য সম্পূর্ণরূপে ব্যাখ্যা করার জন্য অপর্যাপ্ত।