নতুন থায়োফিন-আইসোকুইনোলিন কিটোন হাইব্রিডের সংশ্লেষণ এবং কিউলেক্স পিপিয়েন্স প্যালেন্স লার্ভা দমনে এদের সম্ভাব্য কীটনাশক হিসেবে কম্পিউটার মডেলিং।

       মশাবাহিত রোগ বিশ্বব্যাপী জনস্বাস্থ্যের জন্য একটি গুরুতর সমস্যা হিসেবে রয়ে গেছে।কিউলেক্স পিপিয়েন্স প্যালেন্স-এর মতো রোগবাহক পতঙ্গের প্রচলিত কীটনাশকের বিরুদ্ধে ক্রমবর্ধমান প্রতিরোধ ক্ষমতা এই সমস্যাকে আরও বাড়িয়ে তোলে। এই গবেষণায়, সম্ভাব্য লার্ভানাশক হিসেবে একগুচ্ছ নতুন থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন হাইব্রিড ডিজাইন, সংশ্লেষণ এবং মূল্যায়ন করা হয়েছে। সংশ্লেষিত যৌগগুলোর মধ্যে, ডেরিভেটিভ 5f, 6, এবং 7 কিউলেক্স পিপিয়েন্স প্যালেন্স-এর লার্ভার বিরুদ্ধে উল্লেখযোগ্য লার্ভানাশক কার্যকারিতা প্রদর্শন করেছে, যাদের LC₅₀ মান যথাক্রমে 0.3, 0.1, এবং 1.85 μg/mL। বিশেষভাবে উল্লেখ্য যে, বারোটি থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভই রেফারেন্স অর্গানোফসফেট কীটনাশক ক্লোরপাইরিফস (LC₅₀ = 293.8 μg/mL)-এর চেয়ে উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি বিষাক্ততা প্রদর্শন করেছে, যা এই যৌগগুলোর উচ্চতর বিষাক্ততাকে নিশ্চিত করে। মজার ব্যাপার হলো, সংশ্লেষিত অন্তর্বর্তী যৌগ 1a (একটি থায়োফিন সেমিএস্টার) সর্বোচ্চ কার্যক্ষমতা প্রদর্শন করেছে (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), এবং যদিও এটি এখনও সম্পূর্ণরূপে অপ্টিমাইজ করা হয়নি, এর কার্যক্ষমতা সমস্ত চূড়ান্ত ডেরিভেটিভের চেয়ে বেশি ছিল। কার্যপ্রণালীগত জৈবিক গবেষণায় তীব্র নিউরোটক্সিসিটির লক্ষণ প্রকাশ পেয়েছে, যা কোলিনার্জিক কার্যকারিতার দুর্বলতার ইঙ্গিত দেয়। মলিকিউলার ডকিং এবং মলিকিউলার ডায়নামিক্স সিমুলেশন এই পর্যবেক্ষণকে নিশ্চিত করেছে, যা অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR)-এর সাথে শক্তিশালী নির্দিষ্ট মিথস্ক্রিয়া প্রকাশ করে, যা একটি সম্ভাব্য দ্বৈত-ক্রিয়া পদ্ধতির ইঙ্গিত দেয়। ডেনসিটি ফাংশনাল থিওরি (DFT) গণনা সক্রিয় যৌগগুলির অনুকূল ইলেকট্রনিক বৈশিষ্ট্য এবং বিক্রিয়াশীলতাকে আরও নিশ্চিত করেছে। এই যৌগ সিরিজের কাঠামোগত বৈচিত্র্য এবং ধারাবাহিকভাবে উচ্চ কার্যক্ষমতা ক্রস-রেজিস্ট্যান্সের ঝুঁকি কমাতে পারে এবং যৌগের আবর্তন বা সংমিশ্রণের মাধ্যমে রেজিস্ট্যান্স ব্যবস্থাপনার কৌশল সহজতর করতে পারে। সামগ্রিকভাবে, এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত দেয় যে থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন হাইব্রিডগুলি পতঙ্গ বাহকের নিউরোফিজিওলজিক্যাল পথগুলিকে লক্ষ্য করে পরবর্তী প্রজন্মের লার্ভিসাইড তৈরির জন্য একটি সম্ভাবনাময় বিকল্প।
মশা সংক্রামক রোগের অন্যতম কার্যকর বাহক, যা বিভিন্ন ধরনের বিপজ্জনক জীবাণু ছড়ায় এবং বিশ্বব্যাপী জনস্বাস্থ্যের জন্য একটি বড় হুমকি সৃষ্টি করে। কিউলেক্স পিপিয়েন্স, এডিস ইজিপ্টি এবং অ্যানোফিলিস গ্যাম্বি-র মতো প্রজাতিগুলো ভাইরাস, ব্যাকটেরিয়া এবং পরজীবী ছড়ানোর জন্য বিশেষভাবে পরিচিত, যা প্রতি বছর লক্ষ লক্ষ সংক্রমণ এবং অসংখ্য মৃত্যুর কারণ হয়। উদাহরণস্বরূপ, কিউলেক্স পিপিয়েন্স ওয়েস্ট নাইল ভাইরাস এবং সেন্ট লুইস এনসেফালাইটিস ভাইরাসের মতো আর্বোভাইরাস এবং এভিয়ান ম্যালেরিয়ার মতো পরজীবী রোগের একটি প্রধান বাহক। সাম্প্রতিক গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে, কিউলেক্স পিপিয়েন্স ব্যাসিলাস সেরিয়াস এবং স্ট্যাফাইলোকক্কাস ওয়ারউইকি-র মতো ক্ষতিকর ব্যাকটেরিয়ার বাহক ও সংক্রমণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, যা খাদ্যকে দূষিত করে এবং জনস্বাস্থ্য সমস্যাকে আরও বাড়িয়ে তোলে। মশার উচ্চ অভিযোজন ক্ষমতা, টিকে থাকার ক্ষমতা এবং নিয়ন্ত্রণ পদ্ধতির বিরুদ্ধে প্রতিরোধ ক্ষমতা এদেরকে নিয়ন্ত্রণ করা কঠিন করে তোলে এবং একটি স্থায়ী হুমকি হিসেবে থেকে যায়।
রাসায়নিক কীটনাশক মশা নিয়ন্ত্রণের একটি প্রধান উপায়, বিশেষ করে মশাবাহিত রোগের প্রাদুর্ভাবের সময়। মশার সংখ্যা ও রোগের সংক্রমণ কমাতে পাইরেথ্রয়েড, অর্গানোফসফেট এবং কার্বামেটসহ বিভিন্ন শ্রেণীর কীটনাশক ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়। তবে, এই রাসায়নিকগুলির ব্যাপক ও দীর্ঘমেয়াদী ব্যবহারের ফলে বাস্তুতন্ত্রের ব্যাঘাত, অ-লক্ষ্য প্রজাতির উপর ক্ষতিকর প্রভাব এবং মশার মধ্যে কীটনাশক প্রতিরোধের দ্রুত বিকাশসহ গুরুতর পরিবেশগত ও জনস্বাস্থ্যগত উদ্বেগ দেখা দিয়েছে।^{১১,১২,১৩,১৪}এই প্রতিরোধ ক্ষমতা অনেক প্রচলিত কীটনাশকের কার্যকারিতা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করে, যা এই ক্রমবর্ধমান হুমকিগুলোকে কার্যকরভাবে মোকাবেলা করার জন্য নতুন কার্যপ্রণালীযুক্ত উদ্ভাবনী রাসায়নিক সমাধানের জরুরি প্রয়োজনীয়তাকে তুলে ধরে।^{১১,১২,১৩,১৪}এই গুরুতর প্রতিবন্ধকতাগুলো মোকাবেলায় গবেষকরা জৈব নিয়ন্ত্রণ, জিন প্রকৌশল এবং সমন্বিত বাহক ব্যবস্থাপনা (আইভিএম)-এর মতো বিকল্প কৌশলের দিকে ঝুঁকছেন। এই পদ্ধতিগুলো টেকসই ও দীর্ঘমেয়াদী মশা নিয়ন্ত্রণে সম্ভাবনাময় বলে প্রতীয়মান হয়। তবে, মহামারী ও জরুরি অবস্থার সময় দ্রুত প্রতিক্রিয়ার জন্য রাসায়নিক পদ্ধতিই সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ।
আইসোকুইনোলিন অ্যালকালয়েড হলো গুরুত্বপূর্ণ নাইট্রোজেন-যুক্ত হেটেরোসাইক্লিক যৌগ যা উদ্ভিদ জগতে ব্যাপকভাবে বিস্তৃত, যার মধ্যে অ্যামারিলিডেসী, রুবিয়েসী, ম্যাগনোলিয়েসী, প্যাপাভেরেসি, বারবেরিডেসী এবং মেনিসপার্মেসী-এর মতো পরিবার অন্তর্ভুক্ত।৩০ পূর্ববর্তী গবেষণায় নিশ্চিত করা হয়েছে যে আইসোকুইনোলিন অ্যালকালয়েডের বিভিন্ন জৈবিক ক্রিয়াকলাপ এবং কাঠামোগত বৈশিষ্ট্য রয়েছে, যার মধ্যে কীটনাশক, অ্যান্টিডায়াবেটিক, অ্যান্টিটিউমার, অ্যান্টিফাঙ্গাল, প্রদাহরোধী, ব্যাকটেরিয়ারোধী, পরজীবীরোধী, অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টিভাইরাল এবং নিউরোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব অন্তর্ভুক্ত।
এই গবেষণায়, সমস্ত যৌগের জন্য χ² মান ক্রান্তীয় প্রান্তসীমার নিচে ছিল এবং p মান 0.05-এর উপরে ছিল। এই ফলাফলগুলি LC₅₀ অনুমানের নির্ভরযোগ্যতা নিশ্চিত করে এবং দেখায় যে সম্ভাবনামূলক রিগ্রেশন পর্যবেক্ষণকৃত মাত্রা-প্রতিক্রিয়া সম্পর্ককে কার্যকরভাবে বর্ণনা করতে পারে। অতএব, সবচেয়ে সক্রিয় যৌগ (1a)-এর উপর ভিত্তি করে গণনা করা LC₅₀ মান এবং বিষাক্ততা সূচক (TIs) অত্যন্ত নির্ভরযোগ্য এবং বিষাক্ত প্রভাব তুলনা করার জন্য উপযুক্ত।
১২টি নতুন সংশ্লেষিত থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভ এবং তাদের পূর্বসূরী 1a-এর সাথে মশার দুটি প্রধান নিউরোনাল টার্গেট—অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR)—এর মিথস্ক্রিয়া মূল্যায়ন করার জন্য আমরা মলিকিউলার ডকিং মডেলিং পরিচালনা করেছি। লার্ভার মৃত্যু পরীক্ষায় পরিলক্ষিত নিউরোটক্সিক লক্ষণের উপর ভিত্তি করে এই টার্গেটগুলো নির্বাচন করা হয়েছিল, যা নিউরোনাল সিগন্যালিং-এর দুর্বলতা নির্দেশ করে। অধিকন্তু, অর্গানোফসফেট এবং নিওনিকোটিনয়েডের সাথে এই যৌগগুলোর গাঠনিক সাদৃশ্য এই টার্গেটগুলোকে পছন্দের তালিকায় রাখার বিষয়টিকে আরও সমর্থন করে, কারণ অর্গানোফসফেট এবং নিওনিকোটিনয়েড যথাক্রমে AChE-কে নিষ্ক্রিয় করে এবং nAChR-কে সক্রিয় করার মাধ্যমে তাদের বিষাক্ত প্রভাব বিস্তার করে।
এছাড়াও, বেশ কয়েকটি যৌগ (যার মধ্যে 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, এবং 7 অন্তর্ভুক্ত) SER280-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। SER280-এর রেসিডিউগুলো ক্রিস্টাল কাঠামোর কনফরমেশন গঠনে জড়িত এবং BT7-এর রিডোপেটেড কনফরমেশনে সংরক্ষিত থাকে। মিথস্ক্রিয়ার এই বৈচিত্র্যময় ধরণ সক্রিয় স্থানে এই যৌগগুলোর অভিযোজনযোগ্যতাকে তুলে ধরে, যেখানে ডকিং অবস্থার অধীনে SER280 এবং GLU359 সম্ভাব্যভাবে অভিযোজিত অ্যাঙ্কর সাইট হিসেবে কাজ করে। সংশ্লেষিত ডেরিভেটিভ এবং GLU359 ও SER280-এর মতো গুরুত্বপূর্ণ রেসিডিউগুলোর মধ্যে ঘন ঘন যে মিথস্ক্রিয়া দেখা যায়, যা মানব অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ (AChE)-এর পরিচিত SER-HIS-GLU ক্যাটালিটিক ট্রায়াডের উপাদান, তা এই অনুমানকে আরও সমর্থন করে যে এই যৌগগুলো অনুঘটকীয়ভাবে গুরুত্বপূর্ণ স্থানগুলোতে আবদ্ধ হয়ে AChE-এর উপর শক্তিশালী প্রতিরোধমূলক প্রভাব ফেলতে পারে।^{২৯,৬১,৬৪}
উল্লেখযোগ্যভাবে, বায়োঅ্যাসেতে যৌগ ৬ এবং এর পূর্বসূরি ১ক লার্ভার বিরুদ্ধে সবচেয়ে শক্তিশালী কার্যকারিতা প্রদর্শন করেছে, যা এই সিরিজের যৌগগুলোর মধ্যে সর্বনিম্ন LC₅₀ মান দেখিয়েছে। আণবিক স্তরে, যৌগ ৬ GLU359 সাইটে ক্লোরপাইরিফসের সাথে একটি গুরুত্বপূর্ণ মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করে, যেখানে যৌগ ১ক SER280-এর সাথে একটি হাইড্রোজেন বন্ধনের মাধ্যমে পুনঃ-ডোপড BT7-এর সাথে উপরিপাতিত হয়। GLU359 এবং SER280 উভয়ই BT7-এর মূল ক্রিস্টালোগ্রাফিক বাইন্ডিং কনফরমেশনে উপস্থিত থাকে এবং অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজের সংরক্ষিত অনুঘটক ট্রিপলেট (SER–HIS–GLU)-এর উপাদান, যা যৌগগুলোর প্রতিরোধমূলক কার্যকারিতা বজায় রাখতে এই মিথস্ক্রিয়াগুলোর কার্যকরী তাৎপর্যকে তুলে ধরে (চিত্র ১০)।
বিটি৭ ডেরিভেটিভস (নেটিভ এবং পুনর্গঠিত বিটি৭ সহ) এবং ক্লোরপাইরিফসের বাইন্ডিং সাইটগুলির মধ্যে, বিশেষ করে অনুঘটকীয় কার্যকলাপের জন্য গুরুত্বপূর্ণ রেসিডিউগুলিতে, পরিলক্ষিত সাদৃশ্য এই যৌগগুলির মধ্যে একটি সাধারণ ইনহিবিশন প্রক্রিয়ার জোরালো ইঙ্গিত দেয়। সামগ্রিকভাবে, এই ফলাফলগুলি থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভসগুলির সংরক্ষিত এবং জৈবিকভাবে প্রাসঙ্গিক মিথস্ক্রিয়ার কারণে অত্যন্ত শক্তিশালী অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ ইনহিবিটর হিসাবে তাদের উল্লেখযোগ্য সম্ভাবনাকে নিশ্চিত করে।
আণবিক ডকিং ফলাফল এবং লার্ভার বায়োঅ্যাসে ফলাফলের মধ্যে একটি শক্তিশালী পারস্পরিক সম্পর্ক আরও নিশ্চিত করে যে অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR) হলো সংশ্লেষিত থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন ডেরিভেটিভগুলির প্রাথমিক নিউরোটক্সিক লক্ষ্যবস্তু। যদিও ডকিং ফলাফলগুলি রিসেপ্টর-লিগ্যান্ড সখ্যতা সম্পর্কে গুরুত্বপূর্ণ তথ্য প্রদান করে, তবে এটি স্বীকার করা উচিত যে ইন ভিভোতে কীটনাশক কার্যকারিতা সম্পূর্ণরূপে ব্যাখ্যা করার জন্য শুধুমাত্র বন্ধন শক্তিই যথেষ্ট নয়। একই রকম ডকিং বৈশিষ্ট্যযুক্ত যৌগগুলির মধ্যে LC₅₀ মানের পার্থক্য বিপাকীয় স্থিতিশীলতা, শোষণ, জৈবপ্রাপ্যতা এবং পোকামাকড়ের মধ্যে বিতরণের মতো কারণগুলির জন্য হতে পারে।⁶⁰^,⁶⁴তবে, যৌক্তিক কাঠামোগত নকশা, কম্পিউটার সিমুলেশন দ্বারা অনুমিত উচ্চ রিসেপ্টর আসক্তি এবং শক্তিশালী জৈবিক কার্যকলাপ এই মতকে জোরালোভাবে সমর্থন করে যে, AChE এবং nAChR-ই হলো পর্যবেক্ষণকৃত নিউরোটক্সিসিটির প্রধান মধ্যস্থতাকারী।
উপসংহারে, সংশ্লেষিত থায়োফিন-আইসোকুইনোলিনোন হাইব্রিডগুলিতে এমন গুরুত্বপূর্ণ গাঠনিক ও কার্যকরী উপাদান রয়েছে যা বহুলাংশে পরিচিত নিউরোঅ্যাক্টিভ কীটনাশকগুলির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। পরিপূরক মিথস্ক্রিয়া পদ্ধতির মাধ্যমে অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ (AChE) এবং নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChRs)-এর সাথে দক্ষতার সাথে আবদ্ধ হওয়ার ক্ষমতা দ্বৈত-লক্ষ্য কীটনাশক হিসেবে এদের সম্ভাবনাকে তুলে ধরে। এই দ্বৈত পদ্ধতিটি কেবল কীটনাশক কার্যকারিতাই বৃদ্ধি করে না, বরং বিদ্যমান প্রতিরোধ ব্যবস্থাগুলি কাটিয়ে ওঠার জন্য একটি সম্ভাবনাময় কৌশলও প্রদান করে, যা এই যৌগগুলিকে পরবর্তী প্রজন্মের মশা নিয়ন্ত্রণকারী এজেন্ট তৈরির জন্য সম্ভাবনাময় প্রার্থী হিসেবে গড়ে তোলে।
আণবিক গতিবিদ্যা (MD) সিমুলেশন আণবিক ডকিং-এর ফলাফল যাচাই ও সম্প্রসারণ করতে ব্যবহৃত হয়, যা শারীরবৃত্তীয়ভাবে বাস্তবসম্মত পরিস্থিতিতে লিগ্যান্ড-টার্গেট মিথস্ক্রিয়ার আরও বাস্তবসম্মত এবং সময়-নির্ভর মূল্যায়ন প্রদান করে। যদিও আণবিক ডকিং সম্ভাব্য বন্ধন অবস্থান এবং আকর্ষণ সম্পর্কে মূল্যবান প্রাথমিক তথ্য দিতে পারে, এটি একটি স্থির মডেল এবং রিসেপ্টরের নমনীয়তা, দ্রাবকের গতিশীলতা বা আণবিক মিথস্ক্রিয়ার সাময়িক ওঠানামাকে বিবেচনা করতে পারে না। তাই, জটিল স্থিতিশীলতা, মিথস্ক্রিয়ার দৃঢ়তা এবং সময়ের সাথে সাথে লিগ্যান্ড ও প্রোটিনের গঠনগত পরিবর্তন মূল্যায়নের জন্য MD সিমুলেশন একটি গুরুত্বপূর্ণ পরিপূরক পদ্ধতি।^{৬০,৬২,৭১}
নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (nAChR)-এর তুলনায় অ্যাসিটাইলকোলিনেস্টারেজ (AChE)-এর প্রতি তাদের উন্নততর বন্ধন বৈশিষ্ট্যের উপর ভিত্তি করে, আমরা আণবিক গতিবিদ্যা (MD) সিমুলেশনের জন্য মূল অণু 1a (সর্বনিম্ন LC₅₀ মান সহ) এবং সবচেয়ে সক্রিয় থায়োফিন-আইসোকুইনোলিন যৌগ 6 নির্বাচন করেছি। এর উদ্দেশ্য ছিল, AChE সক্রিয় স্থানে তাদের বন্ধন কনফরমেশন ১০০ ন্যানোসেকেন্ডের সিমুলেশন জুড়ে স্থিতিশীল থাকে কিনা তা মূল্যায়ন করা এবং ক্লোরপাইরিফস ও রিবাউন্ড কোক্রিস্টালাইজড AChE ইনহিবিটর BT7-এর সাথে তাদের বন্ধন আচরণের তুলনা করা।
আণবিক গতিবিদ্যা সিমুলেশনে অন্তর্ভুক্ত ছিল: সামগ্রিক জটিল স্থিতিশীলতা মূল্যায়নের জন্য রুট মিন স্কয়ার ডেভিয়েশন (RMSD); রেসিডিউ নমনীয়তা অধ্যয়নের জন্য রুট মিন স্কয়ার ডেভিয়েশন অফ ফ্লাকচুয়েশনস (RMSF); এবং হাইড্রোজেন বন্ধন, হাইড্রোফোবিক সংযোগ এবং আয়নিক মিথস্ক্রিয়ার স্থিতিশীলতা নির্ধারণের জন্য লিগ্যান্ড-গ্রহীতা মিথস্ক্রিয়া বিশ্লেষণ (পরিপূরক ডেটা)। যদিও সমস্ত লিগ্যান্ডের জন্য RMSD এবং RMSF মান একটি স্থিতিশীল সীমার মধ্যে ছিল, যা AChE-লিগ্যান্ড জটিলে কোনও উল্লেখযোগ্য গঠনগত পরিবর্তন না হওয়ার ইঙ্গিত দেয় (চিত্র 12), যৌগগুলির মধ্যে বন্ধন ভরের পার্থক্য সম্পূর্ণরূপে ব্যাখ্যা করার জন্য শুধুমাত্র এই পরামিতিগুলি অপর্যাপ্ত।